致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关疾病等治疗领域开发创新药物的处于临床阶段的研发企业--亚盛医药(6855.HK)宣布，公司在研原创1类新药IAP抑制剂APG-1387治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的一项临床前研究今日在欧洲肝病研究学会(EASL)2020年线上国际肝病年会(Digital ILC 2020)上以口头报告的形式公布，南方医科大学南方医院感染内科张小勇教授为报告人。
欧洲肝病研究学会(EASL)是世界权威的肝病研究学会，由该协会组织召开的国际肝病年会(ILC)是全球肝脏病学领域最具影响力的国际会议之一。ILC旨在展示肝病领域最佳临床实践和科学、介绍肝病学的最新趋势、呈现科学前沿进展。受新冠疫情影响，本届年会于8月27日-29日(中欧夏季时间)以线上形式举行。
APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子(IAP)高效特异性抑制剂，主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。作为中国首个进入临床阶段的IAP抑制剂，APG-1387目前正在进行针对慢性乙型肝炎(CHB)、实体瘤的多项临床研究。由张小勇教授课题组完成的、此次口头报告的临床前研究进一步发现，APG-1387能够通过独特的凋亡诱导和免疫调节机制来清除多种慢性HBV携带小鼠模型中的病毒，IAP抑制剂的使用有望成为乙肝功能性治愈的新型免疫治疗策略。
张小勇教授表示：“令人感兴趣的是，除了诱导细胞凋亡，IAP抑制剂亦具有调控机体免疫系统的效应。我们的研究结果显示，APG-1387可以打破HBV小鼠模型肝内的免疫耐受微环境，显著增强HBV特异性T细胞应答，诱导‘慢性’感染转化为‘急性’感染的免疫状态，发挥促进和加速HBV清除的效应。这种全新的作用机制为乙肝的治愈研究带来了曙光，进一步深入的探讨其作用机制亦有助于找到新的治疗手段。”
亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示：“针对慢性乙型肝炎的治疗目前仍然存在巨大的尚未满足的临床需求。作为中国首个进入临床阶段的IAP抑制剂，APG-1387治疗慢性乙型肝炎的II期临床研究正在进行中。本次ILC上公布的临床前数据进一步展示了APG-1387在清除HBV方面的巨大潜力，为该药物在治疗慢性乙型肝炎的临床探索提供更多科学依据。我们将加快推进临床开发，期待早日为乙型肝炎患者提供新型的治疗选择。”
核心要点：
结果：与对照组相比，在3种不同的慢性乙肝小鼠模型中使用APG-1387治疗4-20周可完全清除血清中的HBsAg、HBeAg和HBV的DNA，以及感染肝组织中的HBcAg和HBV的复制中间体，且在停止治疗后不会反跳。虽然APG-1387注射后可以在HBcAg阳性肝细胞中检测到活化型caspase-3表达，血清转氨酶水平瞬时升高，且其峰值水平与基线HBsAg水平相关，但是泛caspase蛋白酶抑制剂Emricasan或Z-VAD-FMK不能阻断APG-1387抗病毒作用。深入研究发现HBV清除可能与肝内HBV特异性CD4+和CD8+ T细胞的频数和功能的上调有关，且TNFα敲除、CD4+或CD8+ T细胞缺陷均可以完全阻断APG-1387对HBV的清除效应。此外，肝组织RNA-seq的基因富集分析表明，APG-1387注射诱导肝内免疫相关基因表达上调，且这些基因与急性HBV感染黑猩猩模型肝内差异基因表达谱类似。
结论：研究结果表明，APG-1387能够通过独特的凋亡诱导和免疫调节机制来清除多种慢性小鼠模型中的HBV感染。IAP抑制剂的应用有望成为促进HBV功能性治愈的新型免疫治疗方案。
关于APG-1387
APG-1387是亚盛医药自主设计开发的、具有全球知识产权的新一代凋亡蛋白抑制因子(IAP)高效特异性抑制剂，主要通过模拟内源性SMAC分子降解IAPs来诱导和加速细胞凋亡的进程。公司正在全球范围内开发APG-1387，目前已在中国和澳大利亚完成针对实体瘤的临床I期剂量爬坡试验，正在美国开展与帕博利珠单抗联合治疗的Ib/II期临床试验。今年2月在中国获批启动与紫杉醇和吉西他滨联用治疗晚期胰腺癌的Ib/II期临床试验。同时正在中国进行治疗慢性乙型肝炎的临床研究，APG-1387联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的II期临床研究于今年6月完成首例患者给药。
关于亚盛医药
亚盛医药是一家立足中国、面向全球的处于临床开发阶段的原创新药研发企业，致力于在肿瘤、乙肝及与衰老相关的疾病等治疗领域开发创新药物。2019年10月28日，亚盛医药在香港联交所主板挂牌上市，股票代码：6855.HK。
亚盛医药拥有自主构建的蛋白-蛋白相互作用靶向药物设计平台，处于细胞凋亡通路新药研发的全球最前沿。公司已建立拥有8个已进入临床开发阶段的1类小分子新药产品管线，包括抑制Bcl-2、IAP 或 MDM2-p53 等细胞凋亡路径关键蛋白的抑制剂；新一代针对癌症治疗中出现的激酶突变体的抑制剂等，为全球唯一在细胞凋亡路径关键蛋白领域均有临床开发品种的创新公司。目前正在中国、美国及澳大利亚开展40多项I/II期临床试验。用于治疗耐药性慢性髓性白血病的核心品种HQP1351已在中国递交新药上市申请，该品种获得了美国FDA审评快速通道及孤儿药认证资格。公司的另一重要品种APG-2575近期也获得美国FDA孤儿药资格认证。
（文章来源：美通社）