2011年，无创产前基因检测(NIPT)在美国推出。上市近7年，这项被誉为“无创产前领域一项革命性的技术”进入了全球90多个国家的医院和诊所，中国也在2016年结束了试点正式推行。
然而，在产检过程中，医生口中的“无创”究竟是什么？这依然是大多数孕妇的一个知识盲区。
7月13日，虎嗅刊发头条文章《华大癌变》，将去年在湖南诞生的一名“13号染色体长臂缺失综合症”男婴和国内基因检测上市公司华大基因(300676)联系在一起。该事件让大众重新审视这项陌生但又高大上的技术。
澎湃新闻记者接触到的一些“唐宝宝”(21-三体即唐氏症综合征患者)的母亲，基本将矛头一致指向了医生和检测公司，痛诉检测公司夸大宣传、医生未能充分告知。华大基因在回应时则强调自身产品有明确的检测范围，以及仅仅只是一项筛查技术并非可以取代“诊断”。
业界一致认可的“好技术”在推向临床应用的过程中，到底出了什么问题？背后或许是多因素的，患者的认知偏差、临床医生对新技术尚未完全驾驭、检测公司的激进推广，这些都是NIPT这项新技术自带的初期“问题”。
同济大学附属第一妇婴保健院教授、主任医师，上海市产前诊断中心主任段涛在接受澎湃新闻记者采访时表示，“在一项技术进入临床之前或许可以激进一点，但真正进入临床应用之后，还是要偏保守一些，医学本身就是偏保守的一个行业，大家不太喜欢过于激进的说法。”段涛认为，检测公司的产品应当都有循证学数据支持、公开透明、不夸大。
同时，段涛直言，目前患者和临床医生之间，“沟通是非常不充分的”。除患者目前对无创DNA检测认知有限之外，医疗机构如何专业、高效地向患者做好知情同意，这也是一个需要去解决的系统性问题。
无创DNA检测未来或成为一线筛查技术
所谓的无创DNA检测，即抽取孕妇静脉血，利用高通量测序技术对母体外周血浆中的游离DNA片段进行测序，并将测序结果进行生物信息分析，可以从中得到胎儿的遗传信息。该技术的“奠基人”为香港中文大学卢煜明教授，他也被称为“NIPT之父”。
目前，基于NIPT技术的各类无创DNA检测技术，针对的主要是胎儿三大染色体非整数倍体疾病，即21-三体(唐氏综合征)、18三体(爱德华氏综合征)、13三体(帕陶氏综合征)。卢煜明在接受澎湃新闻记者采访时曾表示，“NIPT做唐氏综合征的话，检出率比较认可的是在99.3%-99.5%，而在三体-13、三体-18这两项的检出率则还要低一些。” 所谓的检出率，即用NIPT技术在某一种染色体疾病人群中筛查时，能筛查出的概率。
段涛明确表示，“无创DNA检测是一项好的筛查技术。”而理论上，好的筛查技术应该成为一线筛查手段，但目前无创DNA检测仍未能取代母血清学检测(唐氏筛查)，只作为二线筛查手段。段涛认为，“从技术本身来说，无创DNA检测检出率非常高，假阳性率很低，假阴性率也低，可以减少很多不必要的羊水穿刺，其实是比原来的血清学筛查好很多，但唯一不够好的地方就是价格还是偏高一些。”
“随着基因测序水平技术的不断发展，测序费用越来越低，如果无创DNA检测费用持续下降，它可能会到一个点，到了这个点之后，无创DNA检测可能就会取代血清学检测，成为一线的筛查方法。”
从数据来看筛查成绩，段涛提到，跟传统的血清学筛查相比，同样是抽母亲的外周血，但检出率很不一样。“以现在国内做的比较多的中唐三联(孕中期血清三联筛查，血清三联指甲胎蛋白(AFP)、游离雌三醇(uE3)、总β人绒毛膜促性腺激素(Total-βHCG))做一个比较，中唐三联对21-三体的检出率通常是在65%-75%之间，但无创DNA检测对21-三体的检出率基本可以达到99%的水平。”
其次，检出的阳性率不一样。“中唐三联对21-三体筛查的阳性率是5%左右，也就是筛查100个人会有5个人是高风险，高风险的人就要去做羊水穿刺。无创DNA检测在人群中筛查的阳性率通常是在0.2%左右，也就是说真正要做羊水穿刺的人要比中唐三联少很多。”
另外，段涛还着重提到了阳性预测值。这也是很多孕妇比较关心的一个问题，即筛查结果是高风险后做羊水穿刺最终是21-三体的概率。“中唐三联如果告诉你是高危，你去做羊水穿刺，做100个人会有2个人真的是21-三体，无创DNA检测如果告诉你是21-三体高风险，你去做羊水穿刺的话， 100个人就会有50-100个人的确是异常。”
段涛提到，这就意味着，在高风险群体中，中唐三联如果要检出2个21-三体综合征，得有98个正常的孩子白白陪着去做羊水穿刺。
羊水穿刺目前被作为21-三体综合征等染色体疾病的诊断手法，但其最大的劣势在于侵入性造成的流产率。“我们医院大概是1/1000左右，有些地方大概是1/1000-1/500。”
即使羊水穿刺，也不能避免“漏掉”
目前挑动大众神经的是“漏掉”问题，在筛查术语中，这一问题被称为假阴。即筛查结果告诉孕妇低危，但最终生下的孩子患病。
针对这一问题，首先要明确的是，目前大多数的无创DNA检测产品，它承诺的仅有21-三体、18三体、13三体这三种染色体疾病，其他部分染色体问题会出现在一些检测公司的报告中，但不在他们承诺筛查结果的范围内。这也是目前造成孕妇和临床医生、检测公司纠纷的一个主要问题。
此外，假阴性的存在是一个必然问题。段涛提到，“造成假阴性有很多的因素，技术本身也是一方面，决定了它有一定的比例是假阴性。第二个是检测过程中无法查出的问题，举例来说，胎儿本身是21-三体，但母血清中游离的胎儿DNA很少，那查出来就是阴性。”
针对第二个问题，卢煜明曾对澎湃新闻记者强调，“如果你要做产前诊断的话，其中一个最重要的问题是孕妇的血液里有多少胎儿的DNA，通常这个浓度是在4%以上，才可以给出后面的答案。”他认为，负责检测的公司或实验室需要完成这个前提步骤。
如何避免“漏掉”，被称为临床“诊断”技术的羊水穿刺可以给出100%答案吗？这里或许也存在认知误区。
“如果是高风险去做了羊水穿刺，患者认为就能把所有的染色体异常都能检测出来，这也是不一定的。”段涛介绍，羊水穿刺现在常规的做法是做染色体的核型分析，这也只能看染色体数目异常和大的染色体片段缺陷。
段涛打比方解释，“染色体的数目异常就像树一样，你可以看是2颗树还是3颗树，但是树上面是不是有一个疤或是一个瘤子，你是看不见的，羊水穿刺核型分析是发现不了这些小的问题的，这些小的结构缺陷必须要做基因芯片或者外显子测序、全基因组测序。”
段涛强调，大家不要以为做了羊水穿刺就能发现所有的染色体问题，实际上还是会漏掉很多，“因为上千种的单基因疾病用常规的核型分析是发现不了的”。
而就目前争议的无创DNA检测来说，其作为一项筛查技术，“漏掉”的概率实际上已经比传统的唐筛小很多。“无创DNA检测说你是低风险和唐筛说你是低风险，它漏掉的概率是不一样的。”
段涛提到，“假阴性大家可能不太听得懂，那还是从检出率这个角度来说，中唐三联的检出率是65%-75%，也就是说它会漏掉25%-35%，但对于无创DNA来说，它总体检出率是99%左右，那它漏掉的概率就会小很多。这两者的低风险是有数量级的差别的。”
被动的患者：认知往往是一知半解
澎湃新闻注意到，多数“唐宝宝”的母亲在提及当初的无创DNA检测时，通常会提到，“我怎么知道这些东西，都是听医生的啊”。当然，不仅在产前诊断，几乎在所有的求医过程中，由于医学专业知识的限制等，患者已经习惯“被动”。
但在无创DNA检测中，这份“被动”或许在后续的理赔纠纷中被放大影响。以湖南的这一案例来说，段涛提到，“从事件本身引发的一些列反应来看，首先大家对无创DNA检测本身的认识还是有问题。”
同时，无论是医疗机构、检测公司还是患者，大家对这些认知的沟通程度都还不够。
而这又是目前所有医院的难题。“去看目前公立医院日常门诊的量和时间就知道，在这种状态下做这样一种充分的沟通是很难做到的，血清学唐氏筛查、无创DNA检测、羊水穿刺，羊水穿刺是做核型分析还是做基因芯片，医生把这些从头到尾都说一遍是需要花费很长时间的。”
段涛坦言，目前大多数公立医院的状况是，第一时间是来不及的，第二很多医生了解的知识是不系统、不全面的。“那就造成了大家之间的沟通会出问题，你是这么说，我是这么认为的。”
除了时间问题、专业性问题，段涛认为还存在着患者主动要求的问题。“孕妇或者家属对无创DNA检测的认知大多数是一知半解的，也容易随大流，就是别人做什么我也做什么，还有就是会说‘我当然要最好的，你不要跟我讲，我听不懂的，你说哪个更好我就用哪个’。”当然，实际过程中，大多数患者最终也没有遇到问题。
湖南这一案例就是对“习惯操作”的一次亮红灯。“这个案例有点特殊，如果在一妇婴，如果是有这种问题的，我们一定会对她详细讲，一定会建议她去做羊水穿刺的，她如果拒绝的话，我们会写上我们告知相关的风险，建议她做什么，病人拒绝，然后病人和医生都签字，这些程序都要按正规的方式去做的。”段涛提到。
段涛希望，检测公司应该非常明确地定位好，你的产品能做什么、不能做什么，要告诉大家产品的真实数据，包括检出值、阳性预测值、假阳性、假阴性等，要实事求是地告诉患者、告诉医务人员。
值得注意的是，此前国外也存在争议，对商业化的无创DNA检测有不同的看法。“不经过医务人员，由公司直接把产品推给患者的话是存在一定风险的，当然现在还是存在不同的说法和做法，但是从安全性的角度来讲，我们希望提供检测的这些公司的产品都是有循证学数据支持、公开透明、不夸大的，这是一个前提。”
同时，这个前提之下，段涛希望患者不要产生误解，也不要产生妄念。“误解就是患者对产品产生误读，妄念就是你只做了无创DNA检测就想把所有的胎儿异常都检测出来。”
据段涛介绍，为做好类似无创DNA检测的医学科普，一妇婴正在尝试多种方式，新媒体就被认为是一种很好的沟通工具。“对一些有一定问题的人群，比如筛查后高风险的孕妇，你要一对一地去沟通的话，时间成本太高了，如果有30个人，每人讲30分钟，那效率太差了。是不是可以把大家集中起来，我可以推一篇文章给你看，这篇文章里会详细地解释这件事情，第二我可以推一个视频给你看，第三个可以30个人一起来，我可以统一给你们讲一遍，讲完了如果没有问题的就签字，有问题的继续沟通。”
段涛强调，“靠一对一这样传统的方式，在筛查工作当中去做这么大工作量的东西其实是做不好的，所以可以通过这种科普文章、视频，非常简单明了、容易懂的方式去把它说清楚，你要把那些写在教科书里面的或者学术性的东西给患者看，她是看不懂的。”
临床解读和检测技术存在“鸿沟”
患者习惯被动，临床医生又是否都合格？
段涛介绍，“第一，我们开单的医生必须是受过正规培训的医生，一般的产科医生是不能开无创DNA检测的单子的，包括唐氏筛查，都必须是受过产前诊断培训的医生才可以去做。第二，如果是对高风险、有疑问的人，必须是胎儿医学的医生，就是在产前诊断培训的基础上又进一步经过培训的医生，这些医生再去解读这件事情，或者开单去做进一步的侵入性检查或其他检查。”
但这只是上海一妇婴的情况，顶尖妇产科医院之外的医疗机构又是如何操作？
“我们都是有层级的，是受过专业培训的，但国内大多数的机构是做不到这一点的。”段涛如此表述。
此外，基因检测技术和临床应用之间还存在着“鸿沟”，而这是一个全行业的问题。
“做的是一个复杂的实验室技术，最后临床医生来解读”。段涛指出目前的现实，“部分医院、部分医生、部分病人，对很多都是不懂的。就说假阳性、假阴性、检出率、真阳性率、阳性预测值、敏感度、特异度，在负责产前诊断的医生当中，真正能把这些说得非常清楚的也不多。”
“很多医生都是一知半解。”段涛强调。
两方面知识都懂的专门的临床遗传学家是解决办法之一。“但目前中国还没有这样一个专业，这也是一个结构性的问题。”段涛表示。
当然，国家层面也在缩小两者之间的距离。就在《规范有序开展孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作的通知》出台1个月后，原国家卫计委妇幼司就曾专门在北京举办了孕妇外周血胎儿游离DNA产前筛查与诊断工作培训班。
培训内容之一即为规范技术服务，提高服务质量。提到各地要完善规章制度，做好筛查、诊断和随访等环节的有效衔接；积极开展专业人员规范化培训，并加强工作质量评估。各省(区、市)卫生计生行政部门、负责省级产前诊断工作管理相关单位负责人、省级产前诊断技术专家组组长及有关专家均为培训对象。